Développement et validation d’un 21 - Groupe Cie., Ltd de Kunming PCBA

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12526 (2023) Citer cet article

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Les résultats de survie des patients atteints de neuroblastome varient considérablement et il manque des marqueurs pronostiques fiables et des outils de stratification des risques. Nous avons cherché à identifier et valider une signature transcriptomique capable de prédire le risque de mortalité chez les patients atteints de neuroblastome. L'ensemble de données TARGET NBL (n = 243) a été utilisé pour développer le modèle et deux cohortes indépendantes, E-MTAB-179 (n = 478) et GSE85047 (n = 240) ont été utilisées comme ensembles de validation. L'EFS était le résultat principal et la SG était le résultat secondaire d'intérêt pour toutes les analyses. Nous avons identifié une signature de 21 gènes capable de stratifier les patients atteints de neuroblastome en groupes à risque élevé et faible dans l'E-MTAB-179 (HR 5,87 [3,83–9,01], p < 0,0001, ASC à 5 ans 0,827) et GSE85047 (HR 3,74 [2,36 –5,92], p < 0,0001, AUC à 5 ans 0,815) cohortes de validation. De plus, la signature restait indépendante des variables clinicopathologiques connues et restait pronostique au sein de sous-groupes cliniquement importants. De plus, la signature a été efficacement intégrée dans un modèle de risque avec des variables clinicopathologiques pour améliorer les performances pronostiques dans les cohortes de validation (RH de validation poolée 6,93 [4,89–9,83], p < 0,0001, AUC sur 5 ans 0,839). Une utilité pronostique similaire a également été démontrée avec OS. La signature identifiée est un prédicteur indépendant robuste des résultats de l'EFS et de la SG chez les patients atteints de neuroblastome et peut être combinée avec des variables clinicopathologiques utilisées cliniquement pour améliorer les performances pronostiques.

Le neuroblastome est la tumeur solide extracrânienne la plus courante chez les enfants, représentant environ 7 à 10 % de tous les cancers infantiles1,2,3. Le neuroblastome se caractérise par une hétérogénéité substantielle des caractéristiques de la tumeur4,5,6 et des résultats pour les patients, allant de la régression spontanée chez certains patients7 à une maladie métastatique résistante au traitement chez d'autres8. Compte tenu de cette hétérogénéité, plusieurs systèmes de stadification ont été développés pour stratifier le risque chez les patients diagnostiqués avec un neuroblastome. Le système international de classification du neuroblastome (INSS) est un système de classification post-chirurgicale, développé en 1986, qui utilise la localisation de la maladie, l'état des ganglions lymphatiques et l'étendue de la résection chirurgicale pour la classification des patients9,10. L'INSS a été largement supplanté par l'International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS), qui a été créé en 2005 pour créer une classification de stadification indépendante des résultats de la résection chirurgicale. Cet outil utilise la présence de facteurs de risque définis par l'image (IDRF) pour classer les tumeurs locorégionales en L1 (IDRF absent) ou L2 (IDRF présent)11,12. Ces deux outils ont systématiquement démontré une forte association avec les résultats de survie11,12,13.

En plus de ces systèmes de classification bien établis, de nombreuses études ont identifié d'autres caractéristiques cliniques, pathologiques et génomiques associées à la survie dans le neuroblastome. Par exemple, l’âge du patient au moment du diagnostic représente une variable pronostique importante, les patients plus âgés (souvent définis comme ceux âgés de plus de 18 mois) connaissant systématiquement de pires résultats8,14. Il a été démontré que l'amplification du nombre de copies de MYCN est associée de manière indépendante à de mauvais résultats cliniques et est retrouvée dans environ 25 % des cas de neuroblastome et 40 % des cas à haut risque15. D'autres aberrations chromosomiques segmentaires telles que la délétion du chromosome 1p, la délétion 11q ou le gain 17q ont également été associées à de mauvais résultats de survie dans le neuroblastome16,17. De plus, des caractéristiques moléculaires et pathologiques telles que la catégorie histologique18, la ploïdie de l'ADN19 et le degré de différenciation tumorale ont été identifiées comme marqueurs pronostiques du neuroblastome.

Par conséquent, les approches de gestion actuelles reposent en grande partie sur des scores de classification des risques qui intègrent le système de classification INRGSS ainsi qu'une combinaison de caractéristiques cliniques, pathologiques et génomiques qui ont montré une association avec la survie dans le neuroblastome. Parmi ces scores les plus reconnus figurent les critères révisés de classification des risques du Children's Oncology Group (COG) de 20218. Ce système de notation utilise le stade INRGSS, ainsi que l'âge au moment du diagnostic, la classification histologique et la présence de biomarqueurs moléculaires et pathologiques tels que le statut des amplifications MYCN, la ploïdie de l'ADN et les aberrations chromosomiques segmentaires pour classer les patients en groupes à risque faible, intermédiaire et élevé8, 20. Une majorité de patients classés comme à faible risque peuvent être observés pour une régression tumorale spontanée ou traités par résection chirurgicale seule21. Les personnes atteintes d’une maladie à risque intermédiaire sont souvent traitées par chimiothérapie multi-agents néoadjuvante suivie d’une résection chirurgicale21. Les patients à haut risque reçoivent un schéma thérapeutique intensif comprenant une phase d'induction avec chimiothérapie multi-agents et résection chirurgicale, une phase de consolidation de chimiothérapie à haute dose avec sauvetage de cellules souches autologues et radiothérapie, et une phase de post-consolidation où les patients reçoivent souvent une immunothérapie pour cibler une maladie résiduelle minimale, dans le but de prévenir les rechutes22. Les résultats varient considérablement entre les groupes, les patients à faible risque connaissant une survie globale à 5 ans de 98 %, contre 62 % pour ceux présentant une maladie à haut risque8. En raison de cette différence pronostique substantielle, de nombreux efforts ont été consacrés à la désintensification du traitement pour les patients à risque faible et intermédiaire23,24 et à l’intensification du traitement pour les patients à haut risque25,26,27 afin d’améliorer les résultats du neuroblastome.

18 months or < 18 months), MYCN amplification status (amplified or unamplified), and INSS stage (I/II or III/IV). Once stratified, patients in each subgroup were divided into high and low-risk groups by the median prognostic signature risk score, and univariate CoxPH regression was performed to assess the prognostic utility of the signature in these subgroups./p> 18 months vs. < 18 months), MYCN amplification status (amplified vs. unamplified), and INSS stage (I/II vs. III/IV). Univariate CoxPH regression was performed on clinicopathological variables to assess their association with survival outcomes, with variables significantly associated being retained for multivariate CoxPH regression with the dichotomized scores for the 21-gene signature./p>

18 months or < 18 months), MYCN amplification status (amplified or unamplified), and INSS stage (I/II or III/IV) and univariate CoxPH was used to assess signature association with survival. In both validation cohorts, the 21-gene signature demonstrated significant ability to stratify EFS within age < 18 months at diagnosis, age > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV, and unamplified MYCN status subgroups (Table 2). Similar trends were noted in OS analysis, with the signature able to stratify within age < 18 and > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV and unamplified MYCN status patients in the GSE85047 cohort. In the E-MTAB-179 cohort, due to the absence of OS events in the low-risk strata of the INSS stage I/II and age < 18 months at diagnosis subgroups, these specific analyses could not be performed. However, the signature remained significant within age > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV and unamplified MYCN status groups (Supplementary Table 2). Further analysis in a pooled validation cohort demonstrates that the obtained signature is a strong predictor of EFS in patients with multiple clinicopathologic prognostic factors associated with low-risk (Supplementary Table 3), though similar findings were not replicated in OS given the paucity of events in for this outcome measure (Supplementary Table 4) These findings suggest that the generated 21-gene signature may be useful for identification of neuroblastoma patients at higher and lower risk even within existing clinical subgroups currently used for prognostication./p> 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV, MYCN amplification and high 21-gene risk score were all significant predictors of poor survival in both validation cohorts (p < 0.0001 for all analyses) (Table 3). Multivariate CoxPH analysis utilizing features statistically significant in univariate modelling, demonstrated that the identified 21-gene risk score remained an independent prognostic factor for predicting outcomes in neuroblastoma patients. In addition to the prognostic signature, INSS stage and MYCN status also emerged as independent risk factors, while age at diagnosis was only significantly associated in the GSE85047 validation cohort (Table 3). These results indicate that the 21-gene prognostic signature maintained its independent association with EFS when analyzed in multivariate analysis adjusting for significant clinicopathologic covariates. OS analysis revealed similar trends in univariate CoxPH analysis, with all variables being significant (Supplementary Table 5). In multivariate analysis, all variables retained significance in the E-MTAB-179 cohort, however the 21-gene signature was not significantly associated with survival in the GSE85047 cohort (Supplementary Table 5)./p> 18 months at diagnosis, MYCN amplification, and INSS stage III/IV increasing a patient’s score in both EFS and OS analysis. The combined risk score demonstrated significant ability to stratify EFS (HR 6.93 [4.89–9.83], p < 0.0001) (Fig. 3B) and OS (HR 54.29 [20.10–146.60], p < 0.0001) in the pooled validation cohort (Supplementary Fig. 2B). 5 year ROC curves also demonstrated an improved ability to predict survival outcomes compared to the signature or any clinicopathological variable in isolation (EFS AUC = 0.839; OS AUC = 0.908) (Fig. 3C and Supplementary Fig. 2C). These results suggest that our 21-gene risk signature can be effectively incorporated with commonly used clinicopathological tools to improve risk stratification and survival outcome prediction in the clinic./p>

3.0.CO;2-9" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1096-911X%2820010101%2936%3A1%3C83%3A%3AAID-MPO1020%3E3.0.CO%3B2-9" aria-label="Article reference 19" data-doi="10.1002/1096-911X(20010101)36:13.0.CO;2-9"Article Google Scholar /p>